宫腔粘连手术后辅助疗法的研究综述

作者:   日期:2019-08-11

摘要:宫腔粘连(IUA)指由于各种因素导致子宫内膜基底层的损伤,导致宫腔肌壁相互粘连。临床表现主要为月经量减少或闭经,影响女性生殖健康,可导致不孕和复发性流产。IUA的治疗原则是以手术为主的综合治疗。IUA早期诊断困难、手术风险较大、术后复发率高,治疗方案选择一直是临床治疗难点。近年来,越来越多的学者开展了关于IUA术后辅助治疗的研究,取得了一定进展。本文就IUA术后辅助治疗的研究做一综述,为临床治疗提供一定的思路。

关键词:宫腔粘连; 雌激素; 干细胞; 羊膜; 阿司匹林;

引言:

  宫腔粘连(intrauterine adhesion,IUA),又名Asherman综合征,是指由于各种因素所致宫腔基底层内膜损伤后,内膜的胶原纤维过度增生导致宫腔肌壁相互粘连[1]。IUA可导致女性月经异常、不孕或反复流产等临床症状,因临床表现无特异性,发病率很难确定。IUA患者的子宫内膜基底层破坏较严重,导致子宫内膜及腺体的再生能力低下,从而影响患者的生殖预后。宫腔镜检查是诊断IUA的金标准,宫腔粘连电切术(transcervical resection of adhesion,TCRA)是治疗IUA的有效方法之一。如何改善IUA术后治疗效果、最大限度地降低复发率,尽可能恢复患者的生育功能是治疗的核心问题。此外,IUA术后可导致一系列产科并发症,如早期流产、早产、胎盘位置异常、孕中期流产、胎儿生长受限、剖宫产比例增加等,因此IUA术后辅助治疗日趋受到重视。本文就IUA术后辅助治疗的进展做一综述。



一、 雌激素

  IUA术后雌激素应用能促进术后子宫内膜再生,有助于子宫内膜创面修复,改善患者月经情况,降低IUA术后复发。目前临床常用的雌激素剂量为戊酸雌二醇2~4 mg,主要给药途径为口服、经皮及经阴道[2]。研究发现,IUA术后大剂量雌激素使用可加速宫腔裸露区的上皮化,同时局部高雌激素环境增加血管转化生长因子、碱性成纤维细胞因子等促粘连因子的水平,促进内膜纤维化、加重粘连形成;低剂量雌激素可使残存子宫内膜缺乏激素支持,逐渐萎缩,导致成纤维细胞生长,促进内膜纤维化;低剂量、生理剂量和高剂量雌激素在IUA治疗中,生理量雌激素组的内膜纤维化最低。有专家建议,IUA术后使用生理量雌激素[3]。研究发现,2 mg/d低剂量雌激素和6 mg/d高剂量雌激素用于治疗IUA前后的月经量改善和AFS有统计学差异,但不同雌激素治疗组间无差异[4]。关于IUA术后雌激素能否预防复发,以及IUA术后是否需使用大剂量雌激素,研究未进行阐明。

  研究报道,IUA术前、术后应用雌激素可作为一种辅助治疗。研究者将120例中重度IUA患者随机分为3组,两组术前给予3 mg和9 mg补佳乐,另一组术前未给予雌激素直接行TCRA。术后6月随访发现,术前给予9 mg补佳乐组的IUA有效治愈率达52.5%,IUA改善率达32.5%,明显高于其它两组[5],表明术前预防性使用雌激素可明显改善宫腔粘连预后。池余刚等[6]研究显示,经皮雌二醇凝胶用于中重度IUA术后辅助治疗可有效改善患者TCRA术后的子宫内膜状况和月经量,IUA术后使用经皮雌二醇凝胶,不通过患者肝脏的首关消除、血药浓度稳定、不影响肝脏的代谢及功能,可达到与口服类似的临床疗效,并且临床用药方便、简单、副反应少,患者可接受度更高。

二、 物理屏障

  宫腔粘连术后通过屏障效应阻隔宫腔创面之间的相互黏附,可明显降低术后宫腔粘连再次形成[7]。IUA术后使用节育器,可预防复发,相关机制为节育器在子宫壁之间提供了一个物理屏障,促进早期粘连愈合过程中保持解剖表面,降低肌壁间相互粘连的风险。研究发现,带铜的节育器和T型节育器不适合应用于IUA术后,因带铜节育器可刺激宫腔炎性因子的产生,影响其预后,T型节育器接触面积小,屏障效果欠佳[8]。最近一项回顾研究发现,反复胚胎着床失败患者带铜节育器短期放置(1~2月),可明显提高着床率,短期带铜的节育器可改善复发性流产患者子宫内膜的炎症细胞因子。带铜和非带铜节育器治疗IUA的临床效果无统计学差异[9]。近年来,宫内节育器的研究热点是放置的周期和节育器的形状。宫腔节育器放置建议于术后1、2、3月,形状包括“鸭脚”、“Y”型、“环状”、“宫型”等[10]。目前IUA术后放置不同类型宫内节育器的治疗有效性的差异,仍缺乏随机对照试验。探讨不同种类宫内节育器和其表面附着物不断结合是宫内节育器在IUA治疗研究的新方向。有研究者将膨胀聚四氟乙烯制成0.1 mm厚的膜,再与环形节育器相结合制成新的节育器,一方面弥补了环形节育器中空导致屏障作用欠佳或盲区,另一方面这种膜具有与细胞更好的兼容性,可促进子宫内膜细胞的修复及预后[11],但术后节育器的使用有感染、子宫穿孔、宫腔内节育器移位等风险。

  宫腔球囊在屏障作用中可避免节育器的一些盲区,起到更好的临床效果[12]。一项非随机对照研究发现,IUA术后宫腔球囊放置10天与放置宫腔节育器3月相比:球囊组感染率、术后复发风险更低,但两组患者的月经量改善和生育情况无差异[9]。一项随机对照研究发现,宫腔球囊和节育器放置7天后,复查宫腔镜发现,两组患者的复粘率和AFS评分无统计学差异[13]。节育器和宫腔球囊治疗IUA有一些共性:两者均可降低术后IUA发生率;作用机制均为作为机械屏障,在宫腔内起到降低宫腔再次粘连的作用;形状均是影响IUA结果的一个重要因素,选择特定的形状将直接影响术后的治疗效果[14]。IUA患者多具有强烈的生育意愿,如何改善IUA患者的生殖预后是治疗的根本点。但对于宫腔节育器和球囊远期IUA患者生育情况的影响,目前尚无报道。

  最近一项研究利用猪小肠脱细胞粘膜下基质作为IUA术后物理屏障,研究者通过机械损伤和感染双重法建立小鼠IUA模型,随机分为小肠黏膜组和对照组。结果显示,小肠黏膜组在子宫内膜厚度、腺体和纤维化面积比值与对照组有统计学差异;促囊胚蛋白和HOXA10蛋白水平明显增高,小肠黏膜可促进IUA术后子宫内膜的再生和改善其内膜容受性,可能成为IUA术后一种新型的物理屏障[15]。

三、 干细胞

  2017年AAGL宫腔粘连指南明确提出,将骨髓源性干细胞治疗作为IUA治疗三大研究方向之一,可见骨髓源性干细胞在IUA治疗和研究中的重要意义[16]。自1981年人类首次分离出小鼠胚胎干细胞(embryonic stem cells,ESCs)以来,干细胞研究取得了很大进展。由于其多向分化、自我更新和旁分泌功能的能力,干细胞在疾病的细胞治疗中显示出巨大潜力。间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是目前应用最多的一类干细胞。IUA患者由于子宫内膜干细胞的丧失,导致纤维化瘢痕组织可部分或完全填充子宫腔,导致子宫内膜纤维性组织增生和粘连形成,干细胞可明显改善子宫内膜纤维化和治疗IUA[17]。子宫内膜干细胞可作为生殖系统修复细胞的来源,当子宫内膜损伤后,干细胞受到破坏,导致子宫内膜的修复功能受到损害。研究者采用自体外周血CD133+骨髓源性干细胞治疗16例IUA患者,治疗2个月后11例月经量得到改善,子宫内膜厚度平均增加为4.3~6.7 mm,治疗3个月后患者的微血管密度增加;3例患者自然受孕,其中1例自然分娩、1例继续妊娠、1例早期自然流产[18]。最近一项研究采用经血干细胞(endometrial stem cells,EnSCs)作为干细胞的选择,发现其在体外分化成子宫内膜细胞,从而促进IUA后子宫内膜组织的重建,为月经血干细胞应用于IUA治疗提供了一定的理论依据。经血干细胞易于获得且无创,同时具有广泛的扩增效应,也具有基质金属蛋白酶高表达活性[19]。骨髓源性的干细胞存在一些问题:患者年龄、疾病的种类限制了干细胞的增殖能力和有效性;骨髓穿刺和提取存在出血和感染的风险。一种理想的干细胞应用具有高增殖能力、多分化方向、无免疫原性、易于收集和没有伦理争议。

四、 羊膜

  羊膜由滋养细胞分化而来,具有调节细胞分化、形态、运动的功能。羊膜含有多种生物活性因子,能调节和促进细胞的生长和发育,同时具有一定抑制炎性反应、抗纤维化和抑制疤痕组织形成作用,近年作为一种生物屏障逐渐应用于IUA术后。子宫内膜损伤和裸露的创面是IUA形成的必要条件。羊膜含有丰富的胶原蛋白和蛋白多糖,可增加羊膜抗拉能力,为细胞生长提供足够的三维空间结构,也为损伤的内膜组织提供良好的基质环境。同时,羊膜含活性细胞因子,可促进IUA周围正常内膜以其为支架进行移行和生长,促进子宫内膜的修复和再生,预防IUA[20]。研究者将重度IUA患者随机分为新鲜羊膜组、干羊膜组和球囊组,发现新鲜羊膜在改善IUA程度、术后月经量恢复方面效果最好,明显提高术后患者的妊娠情况[21]。研究显示,与不使用冻干羊膜组比较,采用冻干羊膜治疗重度IUA,可显着降低IUA术后患者的评分,但IUA复发及妊娠情况比较,无统计学差异[22]。新鲜羊膜和移植到宫腔2个月后的羊膜都含有子宫内膜间质细胞,表明新鲜羊膜可作为一种干细胞的来源,促进损伤内膜的修复和再生,IUA术后使用新鲜羊膜有助于改善月经量、减少粘连复发[23]。但羊膜在移植过程中可能存在特异性急性排斥反应、感染、不可预知性,限制了其在临床中的应用。

五、 凝 胶

  IUA患者子宫内膜基底层细胞损伤、内膜水肿、炎症细胞侵入形成粘连。IUA实际上是一种宫腔纤维化疾病,预防其粘连形成和复发的关键应是抑制炎症反应、促进损伤的子宫内膜再生,同时有效隔离创伤愈合组织、减少粘连的机会[24]。凝胶能起到屏障作用,其降解产物具有调节抑制炎症反应、促进内膜血管再生和改善创面无瘢痕愈合的作用[25]。最近一项研究将1-乙基-3-(3-二甲基异丙基)-碳二酰亚胺(EDC)和N -羟基琥珀酰亚胺方法制备HP水凝胶,再与17β-E2相结合制备E2-HP水凝胶,可促进IUA愈合,其原理主要是通过抑制ER应激信号和激活下游PI3K/Akt和ERK1/2通道,促进E2运送到受伤的子宫内膜,E2-HP水凝胶为靶点的治疗策略可能是治疗IUA的一种很有前途的方法[26]。

六、 阿司匹林

  IUA术后应用较大剂量雌激素,可促进子宫内膜的恢复,但可诱导子宫内膜纤维化和局部血栓的形成。IUA术后口服小剂量阿司匹林,可发挥阿司匹林抗血栓和抗血管痉挛的作用[27]。阿司匹林是乙酰水杨酸类药物,其通过作用于前列腺素合成过程中的环氧化酶,抑制PGI2和TXA2合成。阿司匹林可抑制血小板活性,预防微血栓形成,改善局部子宫内膜的血液循环。Hsieh等[28]研究发现,阿司匹林可改善超声下子宫内膜形态,增加促排卵治疗的妊娠率。研究发现,低剂量阿司匹林可增加子宫动脉的血流量,改善IUA术后患者微血管的重建,进一步促进IUA术后子宫内膜的修复[29]。池余刚等[30]报道,低剂量阿司匹林联合补佳乐治疗重度IUA,A型内膜所占比例增高,RI和PI值降低,表明阿司匹林可明显改善IUA电切术后子宫内膜的发育和恢复。

七、 抗生素

  子宫内膜损伤、低雌激素、感染被认为是IUA发生的3个主要因素。目前没有任何研究支持IUA围手术期应常规使用抗生素[31]。美国妇产科医师协会在指南中也没有建议诊治和治疗性宫腔镜手术中使用抗生素[16]。感染是IUA发生的一个主要因素,IUA患者行TCRA时,术前预防性或术中、术后应用抗生素治疗,没有证据支持或反驳使用抗生素治疗[32],对于IUA围手术期抗生素的使用,还需进一步研究。

  目前对于IUA的治疗方式有了很大的进展,治疗效果也有很大程度的改善。但是对于IUA,仍缺乏一致认同的分类系统;手治疗方法也因手术医生的技巧存在一定差异。目前Meta分析弥补了小样本量IUA的研究,但是由于分类和诊治方法的差异,使得结论和可比性出现差异;同时IUA缺乏特异性的临床表现,导致诊断和治疗的延误。目前认为,子宫创伤是IUA的主要病因,其次是感染或低雌激素环境。对于IUA,目前研究主要关注IUA的治疗效果和复发率,但恢复内膜功能才是治疗的终极目标。IUA治疗后生殖预后的研究,因患者对于生育要求的差异,很难做到随机对照的研究。这些问题都是目前IUA治疗术后亟待需解决的问题。随着对IUA机制和相关新的治疗方式的不断涌现,一定会给IUA治疗带来曙光。

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