慢性阻塞性肺病并肺癌的发病原因与机制探析

作者:   日期:2019-08-19

摘要:慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是我国常见的多发于肺部的慢性炎症性疾病, 也是造成人类死亡的重要原因之一。肺癌是当今世界上常见的恶性肿瘤之一, 研究发现, COPD与肺癌在分子遗传水平上存在共同的发病机制, 同时具有相同的临床症状。因此, 本文就COPD合并肺癌的病因及发生机制进行综述。

关键词:慢性阻塞性肺; 肺癌;

引言:

  慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 是一种以不可逆的气流受限为特征并主要受累于肺部的全身性疾病。现阶段COPD患病人数众多, 患者所处地区分散[1]。研究发现, COPD不仅与肺癌存在咳痰、气喘等相同的临床症状, 而且已成为肺癌的独立致病因素[2,3], 半数以上的肺癌患者均有不同程度的COPD。随着我国经济的不断发展, 发展速度与环境治理不匹配, 患病率和死亡率直线上升的肺癌在我国迅速蔓延, 目前已居首位[4]。下面对COPD合并肺癌的病因具体阐述。

 

 

一、 COPD合并肺癌的内因分析

 1.1 遗传易感性与COPD合并肺癌

  研究发现, COPD合并肺癌的患者具有明显的家族蔓延趋势。通过对流行病学的调查发现, 一级直系家属有早发肺癌患者的家族, 其他成员随着年龄增大, 患癌风险比没有发生肺癌的家族明显增大。有关COPD的遗传学疾病, 与α1-抗胰蛋白酶 (α1-antitrypsin, α1-AT) 异常有关。α1-AT是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂, 可以抑制中性粒细胞弹性蛋白酶 (neutrophil elastase, NE) 及纤维蛋白酶等多种消化水解酶。实验证明蛋白酶-抗蛋白酶系统失衡可直接导致COPD的发生[5]。血液中的大部分的NE与α1-AT结合成NE-α1-AT复合物失去活性[6]。特别说明, α1-AT的过量或不足都可以导致支气管壁弹性蛋白酶防护能力的减弱, 从而导致蛋白酶-抗蛋白酶系统的严重失衡。最终因肺组织不可逆损伤导致COPD等肺部疾病的发生。另有研究发现, COPD患者自身的α1-AT水平与肺癌的发生具有很大的关系。在其他干扰因素相同的条件下, 不吸烟人群α1-AT基因缺乏的人群肺癌发生率远高于正常人, 呈现统计学差异, 特别体现在支气管肺泡癌和鳞癌上[7,8,9]。因此, α1-AT异常可能诱发肺癌。综上, COPD合并肺癌的形成与α1-AT的异常有密切的关系, 也就是说遗传因素可以影响肺癌的发生。

 1.2、 全基因组关联研究与COPD合并肺癌

  全基因组关联研究发现, COPD合并肺癌的基因位点位于6号染色体长臂和12号染色体上, 同时发现了3个与COPD合并肺癌相关的基因:CHRNA3/5基因、HHIP基因和FAM13A基因, 分别位于15q21、4q31和4q22染色体[10]。另有一项研究表明, COPD合并肺癌的发生与一些单核苷酸有关, 特别说明, COPD与肺癌在分子遗传方面具有相同的致病机制。因此, 通过COPD合并肺癌的单个甘酸就可以个体差异的评估模型, 这对COPD合并肺癌患者的早期预测非常重要[11]。因此, 全基因组关联研究对COPD合并肺癌具有重要意义。

 1.3、 微RNA与COPD合并肺癌

  研究发现, 微RNA (microRNAs, miRNA) 与肺癌发生关系密切, 不同种类的miRNA在人体中发挥着原癌或抑癌基因的作用[12]。WANG等[13]研究发现抑癌基因Let-7可以抑制下游基因TRIB2, 激活C/EBP-α和P38MAPK磷酸化通路, 从而抑制肺癌细胞系A549的增殖。EZZIZ等[14]通过对比吸烟合并COPD和吸烟正常人群肺组织的miRNA发现, 吸烟合并COPD的人miRNA-223、mirna-1274a及miRNA-15b表达下调, miRNA-34a和miRNA-199a-5p表达上调, miRNA-146a可能通过调节COPD患者成纤维细胞产生COX-2途径从而调节PGE2的生成量。综上所述, miRNA与COPD的形成密切有关并可能引起肺部炎症甚至癌变。

二、 COPD合并肺癌的外因分析

 2.1、 吸烟与COPD合并肺癌

  实验证明, 吸烟是COPD合并肺癌的重要致病因素。众所周知, 香烟烟雾中含有四千余种化学物质, 其中十余种与癌症密切相关, 现在发现并证实的吸烟可引起COPD合并肺癌的途径包括以下3种:

  2.1.1、 吸烟与气道上皮细胞的基因表达

  SPIRA等[15]的试验发现, 根据对不吸烟人群和吸烟的COPD患者的气道上皮细胞基因表达情况, 两者呈现统计学差异。吸烟者COPD的气道上皮细胞基因表达水平明显增高, 且与细胞色素P4501B1等细胞色素、谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化物和CEACAM6等抑癌基因的改变有关。TILLEY等[16]通过实验也获得了相同的结论:COPD合并肺癌的患者的CC16和TP53突变等Notch通路的基因表达下调。从杨临妃等[17]的荟萃分析中发现, 吸烟导致非小细胞肺癌 (nonsmall-cell lung cancer, NSCLC) 患者CD-KN2A等7种抑癌基因的表达量降低。特别说明:CKDN2A是许多国家和地区 (包括中国、日本和美国) 肺癌患者身上最为常见的抑癌基因。综上, 吸烟可以通过影响气道上皮细胞的基因表达导致COPD合并肺癌的发生。

  2.1.2、 吸烟与气道的炎症及氧化应激

  气道的炎症及氧化应激对COPD合并肺癌的发展起核心作用[18]。从表观上来说, 吸烟的COPD患者常出现肺部感染反复的情况, 从而改变了气道微环境, 减弱甚至消除了纤毛的清除能力, 直接导致粉尘、重金属及烟内致癌物质的堆积。这些致病物质长期与气道上皮细胞接触, 最终导致气道上皮细胞出现化生, 加速肿瘤的形成与生长。同时, 杨临妃等[17]从体外细胞实验、小鼠动物模型及COPD患者三个层面证实了氧化剂可以抑制COPD患者气道上皮细胞的DNA末端结合蛋白Ku86, 从而DNA损伤后无法修复, 增加肺癌的发病风险。因此, 吸烟可以通过炎症和氧化应激反应使COPD患者加速癌变。

  2.1.3、 吸烟与细胞端粒

  通过AMSELLEM等[19]的研究发现, 缩短的端粒可以提升COPD患者肺部炎症反应的水平。另外MORLA等[20]运用荧光原位杂交技术对不吸烟、肺功能正常的吸烟者和吸烟的COPD患者的淋巴细胞端粒酶长度的研究, 结果显示吸烟者的端粒酶明显比不吸烟者短, 且端粒酶的长度与人群吸烟总量在剂量与浓度上呈现出统计学的关系。同样JANG等[21]通过分析了近250例肺癌患者和正常人的淋巴细胞端粒酶长度也得出了“肺癌组的淋巴细胞端粒酶长度比正常人的短”的结论。因此, 吸烟可以通过缩短淋巴细胞端粒酶的长度来增强COPD的患者合并肺癌的概率。

 2.2、 身体质量指数与COPD合并肺癌

  由于COPD患者长期气流回流受阻导致缺氧, 因而胃肠功能、身体耐力等方面会因为缺氧而下降, 长此以往COPD患者容易出现肌肉萎缩等症状。目前大部分学者认为, COPD与低身体质量指数 (body mass index, BMI) 可能互相作用互相影响。而肺癌本身就是消耗性疾病, 肺癌患者本身的BMI就是处于下降状态。综上, COPD和肺癌患者共同的低BMI, 可以认为二者之间存在共同的特征与联系[22]。

三、 展望与总结

  COPD患者罹患肺癌的可能性大大增加, 而COPD与肺癌的发生机制和临床症状相同。因此, 对于COPD患者应该加强早期诊断与治疗, 在去除COPD合并肺癌本身的诱因外, 患者也要戒烟, 阻断COPD合并肺癌的共同调节机制。同时, 以核因子κB为核心的慢性炎症反应是COPD合并肺癌的主要机制, 临床应该加强这一机制的信号传导通路抑制剂的研究, 以期从根本上治疗COPD合并肺癌患者。

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