咳嗽变异性哮喘服用止咳丸联合孟鲁司特钠的疗效

作者:   日期:2019-10-31

摘要:探讨止咳丸联合孟鲁司特钠治疗咳嗽变异性哮喘的临床效果。方法 选取2015年2月—2018年4月西安交通大学第二附属医院收治的咳嗽变异性哮喘患者118例,随机分成对照组(59例)和治疗组(59例)。对照组睡前口服孟鲁司特钠片,1片/次,1次/d。治疗组在对照组基础上口服止咳丸,6丸/次,2次/d。两组均连续治疗8周。观察两组患者临床疗效,同时比较治疗前后两组患者咳嗽症状评分、肺功能指标、气道高反应相关指标和炎症标志物水平。结果 治疗后,对照组和治疗组临床有效率分别为84.7%和96.6%,两组比较差异具有统

关键词:止咳丸; 孟鲁司特钠片; 咳嗽变异性哮喘; 第1秒用力呼气容积; 最大呼气中段流量; 呼出气一氧化氮;

引言:

  咳嗽变异性哮喘是一种以慢性咳嗽为唯一或主要临床表现的特殊类型哮喘,患者无明显哮喘症状或体征,但存在气道高反应性。此类哮喘是慢性咳嗽的首位病因。国内调查数据显示约1/3的慢性咳嗽都是由该不典型哮喘引起[1]。在发病率上女性多于男性,症状以比较剧烈的刺激性干咳为主,且夜间及凌晨尤甚。冷空气、油烟、灰尘及感冒等容易诱发或加重咳嗽,患者常伴有家族过敏史或个人过敏性疾病史。由于咳嗽变异性哮喘具有气道反应性高、病程长、诱导痰嗜酸粒细胞(EOS)高等危险因素,若不接受治疗或处理不当,易发展为典型哮喘。目前临床针对此特殊类型哮喘的治疗原则与典型哮喘相同,治疗药物以白三烯受体拮抗剂(LTRA)、吸入糖皮质激素、β2受体激动剂等为主[2]。孟鲁司特钠为LTRA,有抗炎、减轻哮喘症状、镇咳、减少哮喘的恶化及改善肺功能等作用,是当前治疗咳嗽变异性哮喘常用的控制类药物[3]。止咳丸为复方中药,有降气化痰、止咳定喘的功效,适用于风寒入肺、肺气不宣所致的咳嗽变异性哮喘[4]。因此,本研究对咳嗽变异性哮喘采取止咳丸联合孟鲁司特钠进行治疗,取得了满意效果。

  


一 、资料与方法

 1.1、一般资料

  选取2015年2月—2018年4月西安交通大学第二附属医院收治的118例咳嗽变异性哮喘患者为研究对象,其中男55例,女63例;年龄18~75岁,平均年龄(45.3±8.2)岁;病程5~58个月,平均病程(23.6±7.1)个月;体质量指数(BMI) 18.5~29.5 kg/m2,平均BMI (23.8±2.2) kg/m2。

  纳入标准:满足咳嗽变异性哮喘诊断标准[5];既往无哮喘或其他慢性肺部疾患;年龄18~75岁;无气道手术史;自愿签订知情同意书;已戒烟≥6个月或非吸烟者;能积极配合相关检查;入组前近2个月内未有中医中药、LTRA等相关治疗史。

  排除标准:对孟鲁司特钠、止咳丸中任何成分过敏者;有意识障碍或精神疾病者;咳嗽由肺心病、肺结核或支气管扩张等其他疾病所致者;孕妇或哺乳期妇女;确诊为感染后咳嗽、变应性咳嗽等与咳嗽变异性哮喘有相似症状的其他疾患者;合并糖尿病、心脏病或高血压等其他疾病者;入组前近4周内有急性呼吸道感染史者。

 1.2、药物

  孟鲁司特钠片由杭州默沙东制药有限公司生产,规格10 mg/片,产品批号H433260、L649992、M751406;止咳丸由昆明中药厂有限公司生产,规格3 g/18丸,产品批号20141031、20160415、20170603。

 1.3、分组和治疗方法

  随机将118例患者分成对照组(59例)和治疗组(59例),其中对照组男26例,女33例;年龄18~73岁,平均年龄(44.9±8.0)岁;病程6~58个月,平均病程(23.8±7.2)个月;BMI 18.7~29.5kg/m2,平均BMI (23.9±2.4) kg/m2。治疗组男29例,女30例;年龄19~75岁,平均年龄(45.6±8.4)岁;病程5~55个月,平均病程(23.3±6.9)个月;BMI 18.5~29.1 kg/m2,平均BMI (23.5±2.1) kg/m2。两组一般资料比较差异无统计学意义,具有可比性。

  所有患者均给予相同的基础治疗,包括哮喘防治教育、健康饮食、避免触发因素、适宜及规律的体育运动、按需使用缓解药物等。对照组睡前口服孟鲁司特钠片,1片/次,1次/d。治疗组在对照组基础上口服止咳丸,6丸/次,2次/d。两组均连续治疗8周。

 1.4、疗效判定标准[6]

  临床控制:治疗后,哮喘症状(如咳嗽、气促等)完全缓解,虽偶有轻度发作但可自行缓解,无需用药;呼气峰流速(PEF)昼夜变异率<20%;第1秒用力呼气容积(FEV1)(或PEF)增加量>35%,或FEV1 (PEF)≥80%预计值。显效:治疗后,PEF昼夜变异率<20%;25%≤FEV1(或PEF)增加量≤35%,或FEV1 (PEF)达预计值的60%~79%;哮喘发作较治疗前明显减轻;但仍需用支气管扩张剂或糖皮质激素。好转:治疗后,15%≤FEV1(或PEF)增加量25%;哮喘症状(如咳嗽、气促等)有所减轻;但仍需用支气管扩张剂和/或糖皮质激素。无效:治疗后,咳嗽等临床症状无改善或反而加重,FEV1(或PEF)亦无增加,甚或降低。

 1.5、观察指标

  1.5.1、咳嗽症状评分标准[7]

  采用“四分法”对治疗前后患者日间及夜间咳嗽症状的改善情况进行评估。日间咳嗽症状评分标准:无咳嗽(计0分)、偶有短暂咳嗽(计1分)、频繁咳嗽且已轻度影响日常活动(计2分)、频繁咳嗽并已严重影响日常活动(计3分)。夜咳嗽症状评分标准:无咳嗽(计0分)、入睡时短暂咳嗽或夜间偶有咳嗽(计1分)、咳嗽已轻度影响夜间睡眠(计2分)、夜间睡眠被咳嗽严重影响(计3分)。咳嗽症状总分(日间和夜间评分之和)范围为0~6分,得分越高则咳嗽越严重。

  1.5.2、肺功能指标

  采用肺通气量测量仪检测第一秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、呼气峰流速(PEF)变化。

  1.5.3、气道高反应相关指标

  治疗前及治疗结束后1周内使用台湾崇仁产的4311型峰流速仪对两组患者PEF连续监测7 d,每日定时(早晚6点)测定PEF值2次。最后根据监测结果,计算PEF平均每日昼夜变异率。

  由支气管激发试验测定受试者气道高反应性,仪器包括德国耶格产的MasterScreen IOS型肺功能仪及其配套APS pro气雾激发系统,激发药物选用磷酸组织胺(试验前已配制成含0.01、0.02、0.04、0.16、0.26、0.68、1.27 mg吸入剂量的磷酸组织胺溶液备用),吸入方法为Cockcroft潮气呼吸法;吸入生理盐水作对照;后从低剂量开始依次吸入上述剂量梯度的激发药物,每一剂量吸入2 min后测FEV1,然后再吸入下一剂量的磷酸组织胺,直至FEV1较基础值下降≥20%(或达最高累积剂量2.44 mg)结束,记录此时的组织胺累积吸入剂量(PD20-FEV1)。

  1.5.4、炎症标志物水平

  治疗前后运用无锡尚沃医疗产的Sunvou-P100型纳库仑呼气分析仪对患者呼出气一氧化氮 (Fe NO) 水平进行检测。利用日本希森美康产的XS-500i型血液分析仪测定病人治疗前后外周血EOS比例 (EOS%) 。采患者空腹肘静脉血3 mL, 常规离心后留取上清液, 选用北京普朗医疗产的DNM-9606型酶标仪检测白三烯B4 (LTB4) 水平, 试剂盒 (酶联免疫法) 由北京百泰克生物提供, 操作按说明书。

 1.6 、不良反应

  观察记录受试者因用药而产生的副作用。

 1.7、统计学分析

  利用统计软件SPSS 19.0处理数据,计数资料以百分数表示,采用χ2检验,计量资料以表示,使用t检验。

二、结果

 2.1、两组临床疗效比较

  治疗后,对照组患者临床控制21例,显效18例,好转11例,无效9例,总有效率为84.7%;治疗组患者临床控制30例,显效17例,好转10例,无效2例,总有效率为96.6%,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05),见表1。

 2.2、两组咳嗽症状评分比较

  治疗后,两组日间、夜间咳嗽症状评分及其总分均显著下降,同组治疗前后比较差异具有统计学意义(P<0.05);且治疗后治疗组患者咳嗽症状评分明显低于对照组患者,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05),见表2。

 2.3、两组肺功能指标比较

    治疗后,两组肺功能各项参数FEV1、PEF和MMEF值均显著升高,同组治疗前后比较差异具有统计学意义(P<0.05);且治疗后治疗组患者FEV1、PEF和MMEF值明显高于对照组患者,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05),见表3。

 2.4、两组气道高反应相关指标比较

  治疗后,两组PEF昼夜变异率、PD20-FEV1均显著低于治疗前,同组治疗前后比较差异具有统计学意义(P<0.05);且治疗后治疗组患者PEF昼夜变异率、PD20-FEV1明显低于对照组患者,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05),见表4。

 2.5、两组炎症标志物水平比较

  治疗后,两组Fe NO水平、外周血EOS%值及血清LTB4浓度均显著降低,同组治疗前后比较差异具有统计学意义(P<0.05);且治疗后治疗组患者这些炎症标志物水平明显低于对照组,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05),见表5。

 2.6、两组不良反应比较

  对照组发生1例消化不良,1例恶心;治疗组有1例腹痛,2例恶心。治疗组不良反应发生率为5.1%,对照组为3.4%,两组比较差异无统计学意义。

三、讨论

  目前认为咳嗽变异性哮喘是典型哮喘前期或不典型哮喘,亦被称之为隐匿性哮喘。其发病机制与典型哮喘相似,可能是由遗传、免疫及环境等多重因素共同作用所致的气道反应性增高、变应原致敏、气道慢性炎症和重构、咳嗽受体敏感性增高等病理生理改变[8]。早期和规范化抗炎治疗有助于降低该特殊类型哮喘发展为典型哮喘的风险。LTRA作为一类非激素类抗炎药,治疗咳嗽变异性哮喘有效,有减缓患者气道炎症、减轻咳嗽症状及提高生活质量的作用。孟鲁司特钠是一种常用的LTRA,主要可通过与分布在人体气道(包括气道巨噬细胞和气道平滑肌细胞)及其他前炎症细胞(包括EOS等)上的Ⅰ型半胱氨酰白三烯(Cys LT1)受体高度亲和性、特异性地结合,而有效阻断强效炎症介质(LTC4、LTD4、LTE4)与Cys LT1受体结合所产生的增强EOS促炎作用、放大炎性反应、增加血管内皮通透性等生物效应,从而达到治疗咳嗽变异性哮喘的目的[9]。另外孟鲁司特钠具有口服吸收迅速而完全、安全性高(患者耐受性良好,不良反应轻微)、抗炎效果强大、临床使用简便易行(每日仅需用药1次)等优势。

  咳嗽变异性哮喘属中医学“风咳”“哮咳”等范畴。中医认为本病的发生与风邪犯肺、肺气失宣密切相关,故其治法应以疏风散寒、解痉止咳为主。止咳丸属中药制剂,其组方是由清代名医翟玉六在其祖传秘方的基础上创制而成,主要是由22味药材(包括川贝母、桔梗、法半夏、前胡、白果等)经现代制药技术精制而成的中药糖衣浓缩丸剂,有疏风宣肺、温肺散寒、止咳利咽、祛痰定喘等功效,恰好与咳嗽变异性哮喘风寒袭肺证的中医病机要点相符。现代药理研究表明止咳丸具有镇咳、增强呼吸道分泌功能及促排痰等药理作用[10]。邢民军等[11]研究发现咳嗽变异性哮喘采取止咳丸辅助常规西药治疗的疗效显著。另外张颖[12]报道亦指出风寒束肺型咳嗽采用止咳丸治疗的效果切实,且未见明显不良事件发生。本研究中治疗组总有效率达96.6%,显著高于对照组的84.7%,且治疗后,咳嗽症状评分及肺功能指标的改善效果均显著优于对照组同期,同时在药物不良事件上,两组均少而轻微。提示止咳丸联合孟鲁司特钠治疗咳嗽变异性哮喘是安全有效的。

  PEF昼夜变异率作为肺功能检查的重要项目之一,能较好地反映咳嗽变异性哮喘病人气道舒缩功能状况,还可用于评估气道反应性和/或可逆性、评价药物疗效及判断病情等[13]。支气管激发试验是测定气道高反应性最准确、最常用的临床手段,其中PD20-FEV1是定量判断气道反应性的常用指标之一[14]。Fe NO检测属无创气道炎症检查技术,FeNO水平高低可有效反映咳嗽变异性哮喘患者气道EOS性炎症状况[15]。EOS为炎症浸润细胞,活化后能释放EOS阳离子蛋白、LT等多种炎症介质,还可诱导肥大细胞分泌毒性蛋白和炎性介质,而这些蛋白和介质会直接引起气道上皮细胞损伤,诱发气道高反应性,另外气道结构在长期持续的气道慢性炎症刺激下易发生改变,并可引发气道阻塞,从而参与咳嗽变异性哮喘的发生发展[16]。LTB4是一种重要的炎性介质,主要是由EOS、巨噬细胞、肥大细胞等多种炎症细胞合成并释放,该介质同时也是体内最强的白细胞趋化因子之一,在诱发和促进咳嗽变异性哮喘患者气道炎症反应中发挥着关键作用[17]。本研究中治疗组治疗后PEF昼夜变异率、PD20-FEV1、Fe NO水平、外周血EOS%值及血清LTB4浓度均显著低于对照组同期,说明止咳丸联合孟鲁司特钠的治疗方案在降低咳嗽变异性哮喘患者气道高反应性、拮抗机体炎症方面的优势突出。

  综上所述,止咳丸联合孟鲁司特钠治疗咳嗽变异性哮喘的整体疗效确切,能有效缓解患者咳嗽症状,改善肺功能,减轻气道高反应性,抑制气道及全身炎症反应,且安全可靠,值得临床推广应用。

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